染色體包裝。

　1. 能力目標：科學探究基本方法。

　2. 知識目標：染色體包裝模型。

　3.思政目標：基于李國紅與朱平解析30nm染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)成果增強民族自豪感，和他們留學回歸的愛國情懷。

　李國紅與朱平及其解析30nm染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)介紹。

　借助雨課堂工具講述，PPT展示，視頻播放。

　通過上一節(jié)課學習，我們知道，核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，它把直徑2nm的DNA分子包裝成11nm的串珠結(jié)構(gòu)，使DNA分子長度大約壓縮了7倍；即使這樣， DNA分子長度依然很長；比如人有60億堿基對，加起來近2 米長。然而，容納DNA分子的細胞核直徑一般只有5-8um；這就相當于要把一條20公里長的細線塞進網(wǎng)球大小的空間內(nèi)，那細胞是如何辦到的呢？

　原來在蛋白質(zhì)分子的幫助下，DNA分子以螺旋和折疊的方式壓縮近萬倍，實現(xiàn)了染色質(zhì)逐級包裝，直至染色體形成；其包裝過程可劃分四個階段，即染色體四級包裝（如圖9-12）。

　具體過程如下：

1.從DNA到核小體。在上一節(jié)核小體結(jié)構(gòu)的介紹中我們已知道，每個核小體單位包括200bp左右的DNA超螺旋、一個組蛋白八聚體以及一分子的組蛋白H1。DNA分子非特異性地盤繞組蛋白八聚體1.75圈，然后組蛋白H1鎖住核小體DNA的進出端。一系列核小體彼此連接，呈現(xiàn)串珠狀結(jié)構(gòu)，這就是染色體一級包裝（如圖9-11），由美國科學家R. Kornberg等學者在上世紀70年代發(fā)現(xiàn)及提出假說，并于1997年解析了單個核小體的原子分辨率結(jié)構(gòu)。

　2.從核小體到螺線管（solenoid）。通過核小體，DNA長度壓縮了7倍，形成直徑為11nm的纖維。但是染色質(zhì)不以這種狀態(tài)存在的，在電鏡下觀察用溫和方法分離的染色質(zhì)是直徑30nm的纖維，這就是染色體包裝的二級結(jié)構(gòu)（如圖9-11）。由于缺乏合適的研究方法，目前針對這一超大分子的結(jié)構(gòu)包裝報道備受爭議。教科書上經(jīng)典解釋是：由核小體螺旋化形成，每6個核小體繞一圈，構(gòu)成外徑30nm的中空管，長度壓縮6倍。

　然而，我國青年學者朱平和李國紅（如圖9-13），基于冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，2014年4月25日在《Science》期刊提出了以核小體4聚體為結(jié)構(gòu)單位，通過左手螺旋化構(gòu)成30nm染色質(zhì)纖維二級結(jié)構(gòu)（如圖9-14）。[30nm染色質(zhì)視頻]。對此成果，多數(shù)學者表示： “30nm染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是最基本的分子生物學問題之一，已困擾了研究人員30余年”，該結(jié)果是“目前為止解析的最有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)之一”，“在理解染色質(zhì)如何裝配這個問題上邁出了重要的一步。

　梅花香自苦寒來，朱平和李國紅，都是我國留學回歸人才，他們在國外曾輾轉(zhuǎn)多地，歷盡艱難，一心拜師求藝。“李國紅曾回憶說：‘當時為了能把課題做好，我總感覺心里憋著一股勁，無怨無悔’；‘每天我都得坐城鐵上班，單程差不多一個半小時，一般都是早上九點出門，晚上半夜到家，周末也不例外’。然而一旦學藝成熟，他們都義無反顧地回到國內(nèi)工作，這正是他們時刻不忘祖國，懷抱民族振興責任之所然。“朱平曾說‘入黨二十多年，我一直在努力，為國家貢獻力量的初心一直沒有動搖過’” 。2018年朱平榮獲中科院“新時代科技報國”優(yōu)秀共產(chǎn)黨員稱號。他倆的奮斗精神難道不正是我們求學路上的又一標桿嗎？！他倆的愛國情懷難道不能激揚我們熱血青年的報國之志嗎？！

　3.從螺線管到超螺線管（supersoleoid）。至此，李國紅和朱平對30nm螺線管纖維的解析豐富了人們對染色體二級結(jié)構(gòu)的認識，對于更高級染色體包裝方式，至今尚不明確。目前主要存在兩種結(jié)構(gòu)模型，第一種是多級螺線管模型，即由螺線管進一步螺旋化形成直徑為0.4um的圓筒狀結(jié)構(gòu)，稱為超螺線管。比如從人胎兒離體培養(yǎng)的分裂期細胞中分離出的染色體，經(jīng)溫和處理后，在電鏡下即可觀察到直徑為0.4um、長11~60um的染色線，此即為超螺線管。第二種是骨架-放射環(huán)結(jié)構(gòu)模型，即30nm的螺線管纖維經(jīng)折疊成環(huán)，沿染色體縱軸骨架，由中央向四周伸出，構(gòu)成放射環(huán)（如圖9-15）。比如有絲分裂的染色體、燈刷染色體、間期的唾腺染色體上，都有大量的結(jié)合在骨架上的放射環(huán)。此為染色體包裝三級結(jié)構(gòu)。

　4.從超螺線管到染色體。基于上述兩種結(jié)構(gòu)模型，染色體包裝四級結(jié)構(gòu)，或是由超螺線管再進一步螺旋折疊，形成直徑為0.7um的染色單體；或是由螺線管形成DNA復制環(huán)，每18個復制環(huán)呈放射狀平面排列， 結(jié)合在核骨架上形成微帶(miniband)，再由大約10⁶個微帶沿縱軸形成染色單體；或是在不同的包裝階段兩種機制共同起作用。

染色體包裝是細胞重要生命活動事件之一，是完成DNA有序復制，基因表達調(diào)控和染色體交換、分離等活動的重要保證。當前染色體包裝過程劃分為四級，即核小體，螺線管（30nm染色體纖維），超螺線管，染色體。

由于研究手段和方法的不足，目前我們對染色體包裝的詳細過程和動態(tài)變化，特別是高級結(jié)構(gòu)包裝知之甚少，我國科學家李國紅和朱平率先在30nm染色體纖維包裝結(jié)構(gòu)上取得了重要突破，將人類破解生命遺傳密碼的征程大大地向前推進了一步，這是我們祖國的驕傲；同時他們都是留學回歸人才，也是心系祖國，奉獻人民的典型代表，是我們學習的榜樣。

　參考文獻

1.丁明孝等.細胞生物學（第5版），高教出版社，2020。

2.王金發(fā).細胞生物學（第2版），科學出版社，2020。

3. 李國紅.《我的科學旅途》，《知識分子》博客，2017-5-10。

　https://mp.weixin.qq.com/s?-biz=MzA4NjE1NTQ5Mg.

4.《記中科院朱平研究員：專找難摘的果子》，分析測試百科網(wǎng)，2018-08-06。

　 https://www.antpedia.com/news/35/n-2234635.html.

　一、課程目標考核

　1. 知識目標考核題1

　2. 知識目標考核題2

　3. 能力目標考核題

　4.思政目標考核題

　二、教學目標達成度評價

本節(jié)教學目標達成度期望值0.9，通過考核情況看，除知識目標達成值（權(quán)重0.4）等于0.90外，能力目標（權(quán)重0.4）達成值為0.92，思政目標（權(quán)重0.2）達成值為0.98，均大大超過了期望值，本節(jié)課整體達成度為0.924，實現(xiàn)了教學目標。

“染色體包裝”一節(jié)是《細胞生物學》課程基礎(chǔ)知識和前沿研究相結(jié)合的典型代表，對它的介紹，不僅讓學生掌握重要的基礎(chǔ)知識點、了解前沿研究熱點，而且，引導學生學會“發(fā)現(xiàn)問題、提出假設(shè)、實驗分析、結(jié)果驗證”的科學研究基本方法、培養(yǎng)學生科學思維技能。

比如：在染色質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過以人46條染色質(zhì)為例，提出問題，“近2米長的染色質(zhì)如何儲藏于直徑只有5~8微米的細胞核內(nèi)的”，“就像一個網(wǎng)球內(nèi)如何能塞入20公里長的細線”，形象的比喻喚起學生極大的興趣，引導學生積極思考。30nm染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)是染色質(zhì)包裝過程中的承上啟下的一個關(guān)鍵部分，自被觀察到起就一直伴隨著爭議與困惑。因此“30nm染色質(zhì)結(jié)構(gòu)是最基本的分子生物學問題之一，已困擾了研究人員30余年”。通常認為是串聯(lián)核小體的11nm染色質(zhì)纖維，以6個核小體為單位，通過螺旋化構(gòu)成二級30nm染色質(zhì)纖維。然而，我國學者朱平和李國紅，基于冷凍電鏡單顆粒技術(shù)，在《Science》期刊提出了以核小體4聚體為結(jié)構(gòu)單位，通過左手螺旋化構(gòu)成30nm染色質(zhì)纖維二級結(jié)構(gòu)。多數(shù)學者表示：該結(jié)果是“目前為止解析的最有挑戰(zhàn)性的結(jié)構(gòu)之一”，“在理解染色質(zhì)如何裝配這個問題上邁出了重要的一步。歷史有時就是這樣巧合， 61年前（1953年4月25日），英國劍橋大學卡文迪許實驗室的沃森（James Dewey Watson）和克里克（Francis Harry Compton Crick）發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，開啟了現(xiàn)代分子生物學時代。

在本節(jié)教學中尤其重要的是，許多鮮活的優(yōu)秀科學工作者及科研成果和人生道路能夠極大地鼓舞學生的求學干勁和報國擔當。

比如朱平和李國紅，都是在國內(nèi)讀書，國外深造，分別在2008年和2009年從美國回到中國，以“百人計劃”研究員的身份在中科院生物物理所開展研究。他們在國外歷盡艱難，拜師求藝。然而一旦學藝成熟，又義無反顧地回到國內(nèi)，這正是他們時刻不忘祖國，懷抱民族振興責任之所然。這個事例深深地吸引了學生，產(chǎn)生了強烈共鳴，極大地鼓舞了學生樹立奮發(fā)有為，報效祖國的理想信念。

　染色質(zhì)三級和四極結(jié)構(gòu)，目前所知有限，其中Bak和Laemmli兩位學者基于染色質(zhì)某些個別現(xiàn)象觀察，分別提出多級螺旋管模型和骨架-放射環(huán)模型，并獲得多數(shù)學者認可。由此可見，科學研究，就是一個在前人工作的基礎(chǔ)上不斷地發(fā)現(xiàn)探索、不斷地提升完善的過程；同時告誡學生，任何不踏實地的空想，都是枉然。